Enzibióticos

31 enero 2017

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Ante la creciente aparición de bacterias resistentes a los antibióticos convencionales, resultado del abuso y mal uso que se les ha estado dando a estos fármacos desde su descubrimiento hasta nuestros días), los tratamientos de los que disponemos para hacer frente a enfermedades infecciosas son cada vez más ineficaces. En consecuencia, las infecciones son más persistentes y complicada su curación.

Esta situación, en la que nos encontramos actualmente, está obligando a la comunidad científica a echar la vista atrás y retomar estudios en fagoterapia, basada en el uso de bacteriófagos (virus que infectan bacterias) para matar bacterias, abandonados tras el inicio de la era antibiótica. Además de esto, se están buscando otras nuevas alternativas. Es el caso, por ejemplo, de los denominados enzibióticos, cuyo uso en la actualidad representa la alternativa más atractiva y prometedora a los antibióticos tradicionales. Este término es un híbrido de las palabras: “enzima” y “antibiótico” y hace referencia al uso potencial, como agentes antimicrobianos, de enzimas de fagos líticos (endolisinas, exopolisacaridasas, etc.) capaces de actuar sobre células bacterianas ocasionando su muerte (Hermoso et al. 2007; Veiga-Crespo et al. 2007).

Enzo2Revisando la bibliografía, en relación al estudio de enzibióticos, destaca el interés de dos grandes grupos de enzimas de bacteriófagos: un primer grupo que incluye polisacárido despolimerasas (PDs), proteínas que catalizan la degradación de polisacáridos capsulares y estructurales en la primera etapa del ciclo lítico y un segundo grupo que incluye endolisinas, proteínas que catalizan la ruptura de la pared celular en la última etapa del ciclo de infección, facilitando la liberación de la progenie viral.

Respecto al primer grupo, diferentes estudios demuestran la existencia de fagos que codifican despolimerasas capaces de degradar polímeros presentes en la superficie bacteriana (in vitro). Además se hace una distinción entre las PDs de bacteriófagos según su sustrato: aquellas que degradan peptidoglicano (Peptidoglicano Hidrolasas Asociadas a Viriones, VAPGHs) y las que actúan sobre exopolisacáridos (Glonti et al. 2010; Cornelissen et al. 2011; Hsu et al. 2013; Yan et al. 2014).

Enzo3Los estudios realizados con VAPGHs han puesto de manifiesto ciertas características de estas enzimas que apoyan su posible uso como agentes antimicrobianos: termoestabilidad, organización modular, efectividad contra cepas incluso resistentes a antibióticos y alta especificidad (Rodríguez-Rubio et al. 2012a).

Por ejemplo, su organización modular ha permitido la fusión de la proteína recombinante HydH5 con el dominio de unión a la pared celular de la lisostafina estafilocócica SH3b. Esto ha demostrado aumentar de manera significativa la actividad lítica comparada con la proteína parental (HydH5), siendo capaz de lisar Staphylococcus aureus y S. epidermidis, incluyendo cepas resistentes a meticilina (Rodríguez-Rubio et al. 2012b).

Por su parte, la tolerancia a elevadas temperaturas y fuerza iónica, hace de algunas VAPGHs un antimicrobiano atractivo para su empleo, también, en tecnología alimentaria. Podrían ser empleadas como aditivos antimicrobianos en alimentos que precisan tratamiento con calor. Se ha demostrado que la peptidoglicano hidrolasa HydH5, codificada por el fago phiPLA88 de S. aureus previene el crecimiento de esta bacteria en leche (entera y desnatada) pasteurizada y sin pasteurizar (Rodríguez-Rubio et al. 2013).

Las EPS-despolimerasas, como alginato e hialuronato liasas, de fagos actúan contra bacterias infecciosas encapsuladas y tienen un gran potencial, no como agentes antimicrobianos directos sino como nueva clase de agentes anti-biopelícula. La cápsula desempeña un papel fundamental en la virulencia de bacterias y estas enzimas actúan degradando los polímeros que la conforman, reduciendo la patogenicidad y haciendo al microorganismo sensible al sistema inmune (Pires et al. 2016).

Enzo4Respecto al segundo gran grupo, también hay recogidos diferentes estudios en el que intentan demostrar la eficacia antimicrobiana de las endolisinas. Un ejemplo es el del tratamiento de la otitis crónica causada por Streptococcus pneumoniae con la endolisina Cpl-1. Usando una cepa bioluminiscente de la bacteria y después de establecer una colonia estable de la misma en ratones, éstos eran tratados con la endolisina, que resultó ser altamente efectiva en el tratamiento y prevención de la otitis (McCullers et al. 2007).

No cabe duda de que nos encontramos ante una terapia prometedora, que bien sola o combinada con antibióticos convencionales, puede proporcionarnos un medio eficaz con el que hacer frente a la constante aparición de bacterias cada vez más resistentes.

Bibliografía

Cornelissen A, Ceyssens P.J, T’Syen J, Van Praet H, Noben J.P, Shaburova O.V, Krylov V.N, Volckaert G & Lavigne R, (2011). The T7-related Pseudomonas putida phage φ15 displays virion-associated biofilm degradation properties. PloS One, 6(4), e18597.

Glonti T, Chanishvili N & Taylor P.W, (2010). Bacteriophage-derived enzyme that depolymerizes the alginic acid capsule associated with cystic fibrosis isolates of Pseudomonas aeruginosa. Journal of Applied Microbiology, 108(2), 695-702.

Hermoso J.A, García J.L & García P, 2007. Taking aim on bacterial pathogens: from phage therapy to enzybiotics. Current Opinion in Microbiology, 10(5), 461-472.

Hsu C.R, Lin T.L, Pan Y.J, Hsieh P.F & Wang J.T, (2013). Isolation of a bacteriophage specific for a new capsular type of Klebsiella pneumoniae and characterization of its polysaccharide depolymerase. PloS One, 8(8), e70092.

McCullers J.A, Karlström A, Iverson A.R, Loeffler J.M & Fischetti V.A, (2007). Novel strategy to prevent otitis media caused by colonizing Streptococcus pneumoniae. PLoS Pathogens, 3(3), e28.

Pires D.P, Oliveira H, Melo L.D, Sillankorva S & Azeredo J, (2016). Bacteriophage-encoded depolymerases: their diversity and biotechnological applications. Applied Microbiology and Biotechnology, 100(5), 2141-51.

Rodríguez-Rubio L, Martínez B, Donovan D.M, Rodríguez A & García P, (2012b). Bacteriophage virion-associated peptidoglycan hydrolases: potential new enzybiotics. Critical Reviews in Microbiology, 39(4), 427-34.

Rodríguez-Rubio L, Martínez B, Rodríguez A, Donovan D.M & García P, (2012a). Enhanced staphylolytic activity of the Staphylococcus aureus bacteriophage vB_SauS-phiIPLA88 HydH5 virion-associated peptidoglycan hydrolase: fusions, deletions, and synergy with LysH5. Applied and Environmental Microbiology, 78(7), 2241-8.

Rodríguez-Rubio L, Martínez B, Donovan D.M, García P & Rodríguez A, (2013). Potential of the virion-associated peptidoglycan hydrolase HydH5 and its derivative fusion proteins in milk biopreservation. PloS One, 8(1), e54828.

Veiga-Crespo P, Ageitos J.M, Poza M & Villa T.G, (2007). Enzybiotics: a look to the future, recalling the past. Journal of Pharmaceutical Sciences, 96(8), 1917–24.

Yan J, Mao J & Xie J, (2014). Bacteriophage polysaccharide depolymerases and biomedical applications. BioDrugs, 28(3), 265-74.

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